2015年10月21日，《自然》 (Nature) 杂志以通讯 (Letter) 的形式在线发表了题为 “CMT2D neuropathy is linked to the neomorphic binding activity of glycyl-tRNA synthetase”的研究论文1。该论文的研究工作由美国Scripps研究所的杨湘磊和Salk研究所的Samuel Pfaff教授共同领衔，并列第一作者之一为现任sunCity818集团副教授的何薇薇博士。
该论文深入研究了甘氨酰tRNA合成酶 (Glycyl-tRNA synthetase, GlyRS) 突变体蛋白导致腓骨肌萎缩症 (Charcot-Marie-Tooth Disease, CMT) 的分子机制。腓骨肌萎缩症是一种常见神经性疾病，主要症状是四肢肌肉萎缩、无力及丧失功能。由于致病机理不明确，该疾病至今没有有效的药物治疗方法。因此，对该疾病分子机制的研究具有重要的治疗意义。
在前期研究中，杨湘磊课题组的何薇薇等发现：GlyRS突变体蛋白产生了关键的构象改变；突变体上打开的疏水蛋白区域，很可能结合某个下游靶蛋白，从而影响了相关信号通路，导致疾病，该项工作发表于美国科sunCity818集团院刊 (PNAS) 上2。在本论文的研究工作中，进一步的生物化学、细胞生物学及动物模型实验发现了该突变体干预了体内神经细胞的VEGF-Nrp1通路，从而破坏了VEGF-Nrp1介导的运动神经细胞保护作用。慢病毒载体介导的VEGF蛋白在小鼠体内的稳定表达能够竞争GlyRS突变体结合Nrp1，恢复Nrp1的受体功能，从而在发育和行为生物学层面上显著改善CMT小鼠的症状。该项研究第一次发现了CMT疾病亚型CMT2D的靶点蛋白，是揭示该疾病分子机制的一个重大进展，为该疾病的靶向治疗和药物研发开辟了一个重要方向。
【作者简介】
何薇薇博士2013年在Scripps研究所获得博士学位，2014年入职sunCity818集团，目前的研究方向为天然产物的化学生物学。
1. Weiwei He§, Ge Bai§, Huihao Zhou, Na Wei, Nicholas M. White, Janelle Lauer, Huaqing Liu, Yi Shi, Calin Dan Dumitru, Karen Lettieri, Veronica Shubayev, Albena Jordanova, Velina Guergueltcheva, Patrick Griffin, Robert W. Burgess, Samuel L. Pfaff* and Xiang-Lei Yang* (§these authors contribute equally), CMT2D neuropathy is linked to the neomorphic binding activity of glycyl-tRNA synthetase. Nature, doi:10.1038/nature 15510 (2015).
2. Weiwei He, Hui-Min Zhang, Yeeting E. Chong, Min Guo, Alan G. Marshall, and Xiang-Lei Yang*, Dispersed disease-causing neomorphic mutations on a single protein promote the same localized conformational opening. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, 12307–12312 (2011).
